ИИ разработал новые ферменты, способные ускорять химические реакции

Наилучшие образцы продемонстрировали высокую активность без необходимости последующей доработки в лабораторных условиях

Исследователи из Вашингтонского университета, Института физики белков и ETH Zurich использовали RFdiffusion2 для создания функционирующих цинк-зависимых металлогидролаз — ферментов, где ион цинка в активном центре способствует разрыву химических связей.

В отличие от методов, начинающихся с поиска подходящей белковой структуры, учёные установили системе геометрию необходимого активного центра, рассчитанную с помощью квантово-химических методов. На этой основе RFdiffusion2 генерировал белковые каркасы, способные образовать заданную конфигурацию активного центра, при этом исследователям не требовалось заранее указывать местоположение каждого каталитического остатка и координаты белкового скелета. Затем кандидаты были отобраны с помощью вычислительных методов, синтезированы и проверены экспериментально.

В первой серии из 96 образцов наиболее активный фермент ZETA_1 продемонстрировал каталитическую эффективность 16 000 М-1·с-1. Во второй серии, состоящей из ещё 96 конструкций, 3 фермента показали более высокую активность — до 53 000 М-1·с-1. Для одного из образцов была зафиксирована скорость до 1,5 реакции в секунду. Структурный анализ ведущего дизайна продемонстрировал близкое соответствие между экспериментальной кристаллической структурой белка и рассчитанной моделью.

Ключевым результатом стало экспериментальное подтверждение каталитической активности: разработанные белки не только соответствовали компьютерным моделям, но и действительно ускоряли выбранные химические реакции. При этом созданные ферменты не проходили через направленную эволюцию — серию последовательных мутаций и отборов, которые обычно применяются для повышения активности искусственно спроектированных белков.

Авторы подчеркивают, что речь пока не идет о готовых лекарствах или промышленных ферментах. Активность была измерена для выбранных субстратов и в конкретных условиях, поэтому для практического применения потребуется дополнительная проверка стабильности, специфичности, технологичности производства и функционирования белков в реальных системах.

Результат демонстрирует иной принцип: квантово-химическое описание активного центра можно использовать как отправную точку для генеративного проектирования белка, после чего сразу переходить к лабораторной проверке полученных конструкций.