Учёные раскрыли механизм разрушения клеток мозга при болезни Паркинсона

Токсичный альфа-синуклеин нарушает функционирование важного канала доставки белков, что приводит к утрате нейронами способности обрабатывать клеточный «мусор»

Исследователи из лаборатории Тофариса Оксфордского университета выяснили, каким образом токсичные формы альфа-синуклеина повреждают нейронные клетки при болезни Паркинсона. Они обнаружили связь патологического белка с Sec61A — ключевым элементом клеточного канала, который обеспечивает попадание синтезированных белков во внутриклеточную систему их переработки и транспортировки.

При связывании с альфа-синуклеином эффективность Sec61A как транслокатора — «шлюза» для перемещения белковых цепей через мембрану эндоплазматического ретикулума — снижается. Это ведет к нарушению синтеза и доставки ряда белков, необходимых для функционирования клеточных органелл.

Среди этих белков находятся те, которые участвуют в работе лизосом — клеточных структур, отвечающих за расщепление «отходов» и поврежденных компонентов. При нарушении их доставки лизосомы хуже закисляются и теряют часть своей способности перерабатывать клеточный мусор. В нейронах с патологическим альфа-синуклеином также наблюдается увеличение выделения этого белка во внеклеточных везикулах — мелких мембранных частицах, которые клетки выбрасывают в окружающую среду.

Исследование проводилось на нейронных клетках мозга, вырабатывающих и использующих дофамин, полученных из стволовых клеток человека [iPSC, клеток, перепрограммированных на состояние, позволяющее получать различные типы тканей]. Команда применяла несколько моделей патологии, включая утроение гена SNCA, кодирующего альфа-синуклеин, и мутацию A53T. Взаимодействие патологического белка с Sec61A также было выявлено в образцах мозга умерших пациентов с болезнью Паркинсона.

Нарушение работы эндоплазматического ретикулума не сопровождалось привычной реакцией на накопление неправильно свернутых белков — так называемым ответом на стресс эндоплазматического ретикулума. Вместо этого в нейронах наблюдалась усиленная модификация белков UFM1, которая участвует в удалении остановившихся рибосом и незавершённых белковых цепей (UFMylation).

Снижение уровня альфа-синуклеина с помощью CRISPR-интерференции (метода подавления активности определенного гена) способствовало улучшению доставки белков через Sec61A. Аналогичного эффекта удалось достичь с использованием ролипрама и тадалафила — препаратов, которые в примененных моделях активировали протеасомную систему, отвечающую за разрушение ненужных или поврежденных белков.

Профессор Джордж Тофарис (George Tofaris) сообщил, что усиление собственной системы очистки белков помогло обратить выявленные нарушения в человеческих нейронах. Он отметил, что для проверки такого подхода на пациентах необходимы дополнительные исследования. Авторы также подчеркнули, что полученные результаты следует проверить на других формах болезни Паркинсона и различных типах нервных клеток.